李含等人的死，立刻引起了司馬顒的強烈反應。
他立即以討伐皇甫商為名義，派遣張方為都督率領精兵7萬，朝洛陽進發，同時，派人聯絡成都王司馬穎共同起兵。這是太安2年，公元303年8月的事。
司馬穎是在討伐荊州張昌叛亂的路上接到司馬顒的文書的。河北軍團在討伐荊州妖賊張昌的號召下，聲勢浩大，義從如雲，人數達到了空前的20萬之眾，司馬穎以清河內史陸雲為使持節、大都督、前鋒將軍。
這興許也是張昌擊敗南陽守軍以後，不敢乘勝北上的主要原因吧……
在此之前，驃騎從事諸葛玫、司徒長史牽秀借著被司馬乂派出討伐張昌而投奔司馬穎，已經向司馬穎報告了司馬乂誅殺李含等人的消息，司馬穎對於司馬顒的反應早已做了心理準備。
而此時，張昌被荊州刺史張弘和豫州刺史劉喬這二劉擊敗的消息也傳到了司馬穎這裏。
於是，司馬穎決定響應司馬顒的號召，順勢朝洛陽進發，討伐自己的哥哥司馬乂。
按道理說，司馬穎絲毫沒有理由抱怨司馬乂。
司馬乂當政以後，事事都向司馬穎谘詢，《晉書，司馬穎傳》記載，當時“穎懸執朝政，事無巨細，皆就鄴谘之。”同時，哥哥司馬乂對於當今皇帝司馬衷禮數也沒有什麼缺失的地方。
那麼，問題就出自司馬穎自己的身上。史書記載，司馬穎在齊王司馬冏被殺以後，“既恃功驕奢，百度弛廢，甚於冏時。”但是，由於自己身在鄴城，而哥哥司馬乂身處朝廷，所以，無法隨便行事。所以，才想取而代之。
司馬穎身邊的智囊盧誌勸諫司馬穎說：“過去您曾經有讓皇上複辟的大功，把趙王司馬倫平定以後，您就安靜地回到了鄴城，歸功於齊王司馬冏，推辭了九錫的賞賜，不擔任朝廷的職務，賑濟陽翟的饑民，埋葬黃橋的白骨，這些都是大徳大義的事情，天下人沒有不以您為依靠的。張昌擾亂荊州，您也掃清了，南邊因您而重新平定，這時，您振旅而還，把軍隊駐紮在郊外，您穿著文官的衣服入朝拜見皇帝，這才是霸王應該做的事情啊！”
盧誌前此，在司馬顒號召一起討伐司馬冏的時候，就曾勸諫過司馬穎，那次，司馬穎就沒有聽進去，這次，他同樣不聽。參軍邵續對司馬穎說：“我聽說兄弟就象人的左右手，如今明公您麵臨天下的敵人，卻想自己砍去自己的一隻手嗎？我實在是弄不明白。”
其實，邵續是明白的，糊塗的是司馬穎。
此時司馬穎的部隊因為出兵的時候是以討伐張昌為名，所以有很多義從，部隊人數達到了空前的20多萬，加上司馬顒的7萬精兵，再加上司馬乂的數萬禁衛軍，這次三王交戰的總兵力達到空前的30萬人，也是晉王朝內訌繼2年前（301年）討伐司馬倫之後又一次涉及到地方的、最大規模的一次戰鬥，而此次的慘烈程度、死傷人數與上次相比都有過之而無不及。
於是，司馬穎補充了司馬顒的討伐理由，把這次起兵的目的增加了一條，那就是誣陷羊皇後的老爸專權恣肆。其實，司馬穎何嚐不知羊皇後的老爸羊玄之一直是一個老實本分的人？——在二王起兵以後，很快這個可憐蟲就被嚇死了。——隻是在司馬穎看來，如果僅僅是為了討伐左將軍皇甫商，那這場戰爭似乎是在河間王司馬顒的主導下進行的，你司馬穎起兵隻是為了給司馬顒的一個部將李含報仇，這的確有點丟分，等勝利以後，誰的功勞大？並且，這個羊獻容還是孫秀所立，羊玄之的老婆可是孫秀一黨孫旗的女兒，在誅殺趙王司馬倫以後，齊王司馬冏竟然放過了這個羊皇後，這讓身處外藩的司馬穎一直不爽。如今是拿出這件陳年老賬說事的時候了。司馬顒和司馬穎的正式文書是這樣說的：“司馬乂論功不公平，與上書右仆射羊玄之、左將軍皇甫商專擅朝政，殺害忠良，請求誅殺羊玄之、皇甫商，把司馬乂遣送回他自己的封國。”
看到二王起兵，司馬乂隻有應戰。司馬衷下詔說：“二王竟然敢向中央舉兵，我要親自率領六軍討伐奸臣和叛逆。命令司馬乂為太尉，都督中外諸軍事。”這是《資治通鑒》的表述，但是，考察《晉書，惠帝本紀》發現，在司馬乂誅殺司馬冏以後，就已經被任命為這個職務了，而此時，皇帝司馬衷任命司馬乂的職務是大都督，大約《晉書》的記載是對的。
此時，司馬顒派遣的大將張方所率領的7萬關中兵團已經出了函穀關，從西麵壓向洛陽；而司馬穎則任命平原內史陸機為後將軍（《晉書，司馬穎傳》稱為前將軍，此處依據陸機本傳說法）、河北大都督，都督北中郎將王粹、冠軍將軍牽秀等諸路人馬20餘萬，從東麵進逼洛陽。
在司馬穎任命陸機為集團軍前鋒總司令的時候，陸機一則以為自己家三世為將，這是道家最為忌諱的事情——殺人太多，可能反噬自身；二則自己是吳國人，一旦處於中原人之上，王粹、牽秀等都不服氣。所以，陸機堅決推辭。但是，司馬穎就是不同意。陸機的好朋友、同是吳國人的孫惠（曾經勸諫過司馬冏的那位）也勸陸機把前鋒都督的職務讓給王粹（滅吳主將王濬之孫）。
陸機回答說：“如果再推辭的話，司馬穎會說我在這種情況下，首鼠兩端，這反而會加速禍害的來臨啊。”
在臨出發的時候，司馬穎勉勵陸機：“如果大功能成的話，將封你為郡公，位列部門首長，你努力啊！”
陸機回答：“過去，齊桓公任用管仲而建立了九次會盟諸侯的大功，燕惠王因為懷疑樂毅而功敗垂成。今天的事情，還在於您而不在於我啊。”——這話說得意思到了，但是，也的確不太謙虛。
司馬穎的左長史盧誌還對10年前陸機對他的那次羞辱耿耿於懷。
他對司馬穎說：“陸機自比管仲樂毅，而把你比作昏君，自古以來命將出征，從來就沒有過臣子欺淩君主而能夠成功的啊。”